В алтаре — копия знаменитой «Сикстинской мадонны» Рафаэля.
История создания картины до сих пор остается невыясненной. Ранее считалось, что Рафаэль Санти написал ее в 1512 – 1514 гг. по заказу папы Юлия II
либо для надгробного памятника его дяди, папы Сикста IV, либо для собственного надгробья. После разграбления Рима в 1527 г.
уцелевшая картина была передана (или продана) в монастырь Святого Сикста. Однако, сохранившиеся документы не подтверждают это предположение.
Согласно наиболее распространенной сейчас гипотезе, которая основывается на словах Джорджо Вазари, Юлий II заказал картину именно для монастыря святого Сикста.
Интересно, что согласно Вазари, картина была написана на дереве — в то время, как известная нам картина выполнена на холсте.
Это породило сомнения в авторстве Рафаэля. Позднее было замечено, что Вазари достаточно вольно использует слова «доска» и «холст»
(или, возможно, он видел не все работы, о которых пишет в своей книге «Жизнеописания наиболее знаменитых живописцев, скульпторов и архитекторов»), так что
сейчас авторство Рафаэля не подвергается сомнению.
В 1754 г. полотно было заменено копией работы местного художника Пьера Антонио Аванчини, а оригинал был продан Августу III,
польскому королю и саксонскому курфюрсту. Сейчас он хранится в Галерее старых мастеров в Дрездене